【消費電子實驗室-2017/6/2】 通過對現有抗生素的化學結構進行修飾，最近，科學家開發出了超級抗生素。該超級抗生素不僅具有三重機制可以殺死致命細菌，而且還能抑制細菌變異產生抗藥性。

        萬古霉素作為治療細菌感染的‘最后一道防線’，經常被用來治療所有抗生素都無效的嚴重感染。本周《美國科學院學報》（PNAS）報道了科學家對萬古霉素進行化學修飾，使該藥同時具有3種分子層面上的機制來殺死細菌。據估計，修飾后的萬古霉素的殺菌效力是未修飾的25000倍。并具在實驗中發現其可以有效抑制細菌通過變異產生抗藥性。

        該文章作者認為，防止細菌變異產生耐藥性是與細菌對抗的關鍵。

        無論人類如何限制抗生素的濫用而避免制造出更多的耐藥菌，我們最終還是可能面對無藥可用的困境。科學家認為只有設計出能夠阻止細菌進化，或者不對耐藥菌篩選的新型抗生素來治療細菌感染，才是一個長久有效的辦法。

        這個理念說起來容易，實施起來卻很難。生化學家戴爾·博格（Dale Boger）率領的團隊通過幾年的研究，對萬古霉素的結構進行了修飾，使得該藥可以突破細菌的天然抗藥性。

       萬古霉素主要用于對抗革蘭氏陽性菌，如金黃色葡萄球菌。（基于細胞壁結構，細菌主要分為革蘭氏陽性或革蘭氏陰性，并可以使用革蘭氏染色法來確定結構。該命名來自細菌學家漢斯·克里斯汀·克拉姆。大腸桿菌是革蘭氏陰性細菌的一個典型例子。）

        一般抗生素以破壞重要酶蛋白或者某個細胞機制來殺死細菌。與其他抗生素不同，萬古霉素通過抑制革蘭氏陽性菌的細胞壁的合成而使細菌無法生存。（革蘭氏陰性細菌的細胞壁合成機理不同，因此萬古霉素對其無效。）

        長期研究表明，細菌很難通過簡單變異或者進化來避免細胞壁受到攻擊。在近 60 年的臨床應用中，抗萬古霉素菌的發展相對緩慢。要讓細菌能夠抗萬古霉素的機理復雜而冗長：細菌首先要檢測萬古霉素是否侵入，然后觸發蛋白合成機制，用其它材料包裹保護其細胞壁。但是萬古霉素面對該類變異細菌，藥效大打折扣。

       幸運的是，有個簡單的辦法來對付這種變異細菌，通過對萬古霉素進行化學修飾，使其能夠與新的細胞壁保護材料結合，從而破壞細胞壁。

        隨著這一修改，博格和他的團隊克服了萬古霉素的抗藥菌。他們還想出了如何調整萬古霉素結構的其他兩個部分。在分子的頂部加入可以破壞細胞壁合成酶的化學結構。然后，他們在萬古霉素分子左側加入了一個可以在細胞膜上‘打孔’的結構。

        三個化學修飾中的每一個都足以殺死細菌。但是在一起，就是一個殺手級超級抗生素。在實驗中，修飾后的萬古霉素對萬古霉素抗細菌的殺死效率比普通萬古霉素高2.5萬到5萬倍。這也進一步降低了細菌發展抗藥性的能力。

        為了證明這點，他們“強迫”細菌進化。為了制造抗藥菌，一般會在亞致死劑量的抗生素中培育細菌。博格和他的團隊用三重修飾的萬古霉素以及只有一到兩個修飾的藥物對細菌進行了培養。再通過對比殺死原始以及培育出的抗藥性細菌所需藥物溶度差，來評價抗生素發展細菌抗藥性的水平。

         經過 50 個生長周期后，使用 128 倍單一修飾的萬古霉素才能殺死抗藥細菌，而 4 倍三重修飾的萬古霉素就可以消滅抗藥菌。 因此作者得出結論，認為這種抗生素將有持久的抗菌活性，不容易產生快速的臨床抗藥性。

        但在實際使用前，該藥物還需進行動物試驗和臨床試驗，以確保安全性和有效性。早期毒理學工作表明，修飾的萬古霉素是安全的。目前的化學修飾步驟高達 30 步，化學家同時也在努力簡化化學修飾過程。