【消費電子實驗室-2023/4/26】近日，由上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化科房靜遠、陳縈晅和熊華領銜的研究團隊，在著名期刊《自然·微生物學》雜志發表重要研究成果。

他們基于臨床研究樣本、小鼠模型和患者隊列研究，首次發現他汀類藥物能重塑腸道微環境，促進益生菌羅伊氏乳桿菌（Lactobacillus reuteri）生長，并產生吲哚-3-乳酸（ILA）調節腸道免疫，進而抑制腸癌發生。

仁濟醫院的韓濟璇、陶智杭和王吉林為該論文共同第一作者。

論文首頁截圖

有大量的流行病學和臨床前研究表明，使用他汀類藥物與腸癌發病率降低之間存在關聯[2-4]。然而背后的機制還需要進一步闡明。

2018年底，哥倫比亞大學的Carol Prives團隊在《細胞》上發表了一項研究成果，他們發現P53失去功能時，甲羥戊酸途徑就會失控，進而增加癌癥的發生風險。巧的是，他汀正是靶向甲羥戊酸途徑。

在2021年底，荷蘭萊頓大學醫學中心的James C.H. Hardwick團隊又發現，他汀防腸癌的潛能與SMAD4的表達水平有關。

這一次，房靜遠團隊將目光投向了腸道微生物。畢竟腸癌的發生與腸道微生物密切相關，而且2020年也有研究發現他汀可以改善人體腸道微生物。

他們首先基于仁濟醫院5703名腸癌患者的數據，證實了阿托伐他汀有防腸腺瘤（CAR）復發的能力（不服用 vs 服用：41.8% vs 52.4%，P=0.0104）。緊接著，他們在結直腸癌小鼠模型ApcMin身上檢驗了阿托伐他汀抗腸癌的能力。與不使用阿托伐他汀的小鼠相比，使用的小鼠腸道腫瘤數量更少和體積更小。此外，他們還證實，阿托伐他汀的這種抗癌效果不依賴于降脂作用。

臨床數據和小鼠模型均表明，他汀有抗癌潛力

要想確定腸道微生物在這個過程中發揮的作用，抗生素治療和糞菌移植實驗必不可少。

結果如房靜遠團隊所料，抗生素雞尾酒處理之后，阿托伐他汀抗癌的魔法消失了；不過，在給小鼠移植接受阿托伐他汀治療的小鼠的糞便微生物之后，差異又出現了。這兩個實驗證明，他汀的抗癌作用確實依賴于腸道微生物。

16S rRNA測序揭示了真相。原來阿托伐他汀重塑了腸道微生物群。而且，在阿托伐他汀治療后，腸道微生物群的α多樣性增加，乳酸菌顯著富集。

阿托伐他汀治療后，小鼠腸道微生物群的變化

在進一步分析9種乳酸菌的數據之后，羅伊氏乳桿菌浮出水面。

為了證實羅伊氏乳桿菌確實是幕后推手，房靜遠團隊在20名健康志愿者身上開展了為期5天的探索性試驗。結果發現，阿托伐他汀治療后，羅伊氏乳桿菌的豐度明顯增加。

奇怪的是，在體外實驗環境中，阿托伐他汀并不能促進羅伊氏乳桿菌的生長。

這讓房靜遠團隊想到，阿托伐他汀可能改變了腸道微環境，讓腸道變得更適合羅伊氏乳桿菌繁殖。

結腸上皮細胞的RNA測序數據揭示了真相：阿托伐他汀抑制了腸上皮細胞Ido1的表達，限制了腸上皮細胞對色氨酸的消耗，導致腸道色氨酸濃度增加，如此一來，“喜食”色氨酸的羅伊氏乳桿菌就可以大量繁殖了。IDO1抑制劑epacadostat也可以促進羅伊氏乳桿菌的增殖。

巧的是，色氨酸不僅養育了腸道的羅伊氏乳桿菌，色氨酸被羅伊氏乳桿菌代謝后產生的吲哚-3-乳酸（ILA）竟然是抗癌的關鍵所在。如果羅伊氏乳桿菌失去合成ILA的能力，它的抗癌活性也就消失了。

前面那20個健康志愿者的數據也證實，阿托伐他汀干預后，健康志愿者的糞便ILA濃度也有所增加。

在研究的最后，房靜遠團隊探討了阿托伐他汀通過腸菌抗癌的機制。

簡單來說，阿托伐他汀抑制了腸道上皮細胞Ido1的表達，提升了腸腔中色氨酸的濃度，促進羅伊氏乳桿菌增殖并產生ILA，ILA導致腸道中促腸癌的TH17細胞減少，最終達到抑制腸癌發生的目的。

總的來說，房靜遠團隊的這項研究讓我們對他汀類藥物的抗癌機制有了新見解。更重要的是，這個研究還提示，羅伊氏乳桿菌或ILA干預，或是腸癌化學預防的有效策略。

就在本月初，匹茲堡大學團隊在《細胞》發表一項重要研究成果，首次證實口服羅伊氏乳桿菌可進入腸道外的腫瘤，羅伊氏乳桿菌代謝色氨酸的另一種產物吲哚-3-甲醛（I3A）能夠增強CD8+T細胞功能，促進患者對免疫治療的反應。

如果將這兩個研究結合在一起看，或許能解釋他汀類藥物為何還與前列腺癌、腎癌、乳腺癌和肺癌等腸道外腫瘤的死亡風險降低有關。

綜上所述，羅伊氏乳桿菌真的是一個非常有潛力的益生菌。